公元208年（建安十三年）七月，曹操在基本统一北方后，亲统大军十余万南征荆州，欲吞并江南、统一天下。
徐晃随曹操出征，攻中庐、临沮、宜城地，又与满宠在汉津征讨关羽。
后曹操在赤壁之战中为孙刘联军所败，曹操留徐晃与征南将军曹仁共守江陵，折冲将军乐进守襄阳，引军北还。
同年，徐晃还与曹仁在江陵共同抗击吴将周瑜的进攻。
公元210年（建安十五年），徐晃随夏侯渊去太原平叛，攻克大陵，斩其首领商曜。
公元211年（建安十六年），以马超、韩遂为首的十部联军，聚集十余万人马，据守潼关抗曹。
曹操发兵进取关中，徐晃奉命屯守汾阴，以镇抚河东。
曹操至潼关后，遇到关中马超阻击，不得前进。
曹操问计于徐晃，徐晃说：“您已带大兵到此，而敌人不再分兵守卫蒲阪，可知他们缺乏谋略。请给我一支精兵，渡过蒲坂津，作为大军的先导，截断敌人的后路，就可擒住他们了。”
曹操至同意此举，并派徐晃、朱灵率四千精兵从蒲坂津（今山西永济、陕西大荔朝邑之间黄河渡口）乘虚渡过黄河。阵地尚未建成，贼人梁兴夜间率步骑五千余人攻徐晃，徐晃将其击走，随即建立了桥头阵地。
闰八月，曹军从此渡河。
九月，曹操又采纳谋士贾诩的计谋，离间马超和韩遂，最终大破关中军，斩成宜、李堪等。马超、韩遂逃往凉州（今甘肃及宁夏回族自治区等地）。
公元212年（建安十七年），曹操派徐晃与夏侯渊平定隃麋、汧诸氐，在安定会师。
曹操还邺后，又派徐晃与夏侯渊平鄜（今陕西省延安地区）、夏阳余贼，斩杀梁兴，降三千余户。
公元215年（建安二十年）七月，徐晃随曹操征讨张鲁，徐晃因功升为平寇将军。
不久，解将军张顺之围，击陈福等三十余屯，皆破之。
同月，曹操回邺，任夏侯渊为都护将军，率徐晃与张郃驻守阳平关（今陕西勉县西），以拒刘备，自己返回邺城。
公元218年（建安二十三年），刘备进攻汉中（治南郑，今陕西汉中）。四月，蜀军进至阳平关。
夏侯渊、张郃、徐晃等率军阻击。
刘备派部将陈式等十余营袭击马鸣阁（今四川广元北），企图切断曹军后方通道，被徐晃击败，蜀军自投山谷，死者甚多。
曹操听说后，非常高兴，给了徐晃指挥军队的符节，并下令说：“这一条阁道是汉中的咽喉险要之地，刘备想断绝内外联系，夺取汉中。将军这一举粉碎了刘备的计划，真是妙计中的妙计啊！”
后来，夏侯渊阵亡，曹操亲到汉中，撤出了剩余的部队。
公元219年（建安二十四年）六月，刘备继取汉中后，派孟达、刘封攻占汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力有所扩展。
七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动淮南防备吴军。镇守荆州的蜀前将军关羽，抓住战机，留南郡（治江陵，今湖北江陵）太守糜芳守江陵，将军傅士仁守公安（今湖北公安西北）。
自率主力北攻荆襄（魏荆州治新野，今河南新野；襄阳郡治襄阳，今湖北襄樊）。
当时征南将军曹仁驻扎在樊城（今湖北襄樊），将军吕常驻扎襄阳，左将军于禁及立义将军庞德驻扎在樊城北。
徐晃（时为平寇将军）驻扎宛（今河南南阳市），协助曹仁征讨关羽。
八月，大雨，汉水暴涨，于禁七军均被水淹，在关羽水军猛攻下，于禁被迫投降，庞德力战被俘杀。