建安十三年（208年），曹操率军二十万众顺江而下，在赤壁与孙权、刘备展开大战。
这是华夏历史上着名的以少胜多、以弱胜强的战役之一，是三国时期“三大战役”中最为着名的一场，也是继阖闾破楚之后的又一次在长江流域进行的大规模江河作战。
孙刘联军之所以能够联盟成功，完全是诸葛亮之功。
刘备兵败夏口，诸葛亮说：“如今态势紧急，我请求亲赴江东求救于孙权。”
当时孙权率领军队驻扎在柴桑，观望事态的发展。
到达柴桑后，诸葛亮面见孙权分析局势：“海内大乱，将军起兵据有江东，刘豫州也把部众聚集在汉水之南，打算与曹操争夺天下，如今曹操平定其他势力，基本上占据了北方，如今南下攻破荆州，威震四海，英雄无所用武，所以刘豫州逃到了这里。”
紧接着，诸葛亮给出孙权两个选择，“如果能以吴、越的军力与中原之国抗衡，不如早和曹操断交”。
另一个选择则是激将法，“如果认为不能抵挡，为何不停止军事行动，向北方称臣呢。”
听到这话，孙权反问诸葛亮，刘备又为何不投降？
诸葛亮便提高刘备身价，说刘备有气节，绝不投降，以向孙权显示刘备的决心。
孙权大怒，誓言不会向曹操投降，但却有所担心，询问刘备还有多少兵力战斗？
诸葛亮最后才分析两军的情况，先说出自军散兵归还和关羽水军有万人，加上刘琦凡江夏士兵亦不下万人，再说出曹军远来疲弊，追刘备时，又用轻骑一日一夜行了三百多里，正是强弩之末。
而且北方人不习水战，荆州百姓又是被逼服从曹操，不是心服。
最后他还十分肯定地说曹操必定可打败！
孙权听到这话非常的高兴，随后又受到鲁肃、周瑜的游说，决定联刘抗曹，派周瑜、程普、鲁肃等率三万水军，与曹操开战。
同年十一月，曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻，曹操军遭受了非常大的损失，而此时曹操军中又爆发瘟疫，曹操不得已引军北还。
赤壁之战为今后的天下三分，三足鼎立奠定了重要基础！
建安十三年（208年）十二月，刘备趁曹操北归之机，听从诸葛亮之计，平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师中郎将，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资。
建安十五年（210年），刘备以庞统为耒阳令，庞统因没有政绩而被罢官。
诸葛亮向刘备进言，庞统有大才，不可小用。
于是刘备任命庞统为治中，与诸葛亮一样被器重，与诸葛亮并列为军师中郎将。
建安十六年（211年），益州牧刘璋在张松的怂恿下，派法正到荆州请刘备率兵入，保护益州安全。
诸葛亮认为机不可失，劝说刘备应允。
诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州，刘备亲自率军在谋士庞统的陪同下进入了益州。
至次年十二月，刘璋发觉张松私通刘备，将张松处死，下令守关诸将不准刘备兵马通过。
刘备与刘璋决裂，还攻成都。刘备棋先一着，占领涪城。
刘璋派遣李严等退保绵竹，刘备则调诸葛亮、张飞、赵云等入川，分定蜀中诸县。
建安十九年（214年）诸葛亮与张飞、赵云率兵溯长江而上，攻克巴东，与刘备会师成都，刘璋被迫出城投降。
成都攻下后，诸葛亮受金五百斤，银千斤，钱五千万，锦千匹，并受任为军师将军，署左将军府事。
每当刘备出兵征伐，诸葛亮便负责镇守成都，为刘备足食足兵。