南太平洋战区指挥官威廉·哈尔西过来了后，尼米兹与南太平洋战区指挥官威廉·哈尔西商讨后，在4月17日批准了拦截并击落山本座机的刺杀任务。
一个中队的p-38闪电式战斗机受命执行拦截任务，因为只有这种飞机才有足够的航程。
18位从三支不同部队精选出来的飞行员被告知他们即将拦截一名“重要的高级军官“，但并未得知具体姓名。
瓜岛的美军航空部队接受了暗杀山本的这个任务，并连夜制订了袭击计划，决定采取空中截击座机的方案，使用p-38“闪电“战斗机执行袭击任务。
空中截击有一个问题，截击的空域、时间、双方的飞行速度，都必须精确，稍有差池，就会痛失机会。不过，考虑到山本素来严格遵守时间，所以，他们觉得山本这个“优点“，应该会成全美军。
快到午夜的时候，作战方案全部确定:分为两个袭击组，一个组是攻击组，由兰菲尔负责，共6人、4架飞机另-个组是掩护组，由米歇尔负责，共12人、8架飞机。为了避开日军雷达，两个袭击组都需低空、绕道飞行。
1943年4月18日早晨，瓜岛亨德森机场上满载燃油和弹药的p-38轰炸机陆续起飞。按照计划，它们将在布干维尔岛的雨林上空与山本相遇。
此时，山本早已在空中了。他早晨6点钟就乘坐“一“式陆基轰炸机从拉包尔出发了，与他同行的还有他的参谋长宇垣。
起飞前，山本不顾当地陆军指挥官今村均大将关于遭伏击风险的劝告，搭乘两架三菱一式陆攻快速运输机从拉包尔按时起飞，计划飞行315分钟。
而美军的18架加挂副油箱的p-38式战斗机已从瓜岛机场起飞。
经过430英里无线电静默的超低空飞行，有16架到达目标空域。东京时间9点43分，双方编队遭遇，6架护航的零式战斗机立刻开始与美机缠斗。
列克斯·巴伯中尉攻击了两架一式陆攻中的第一架，事后证明是舷号t1-323的山本座机。
他不断射击该机，三十秒之内把它打成了筛子，电光火石之间，日本海军部最高统帅已经归西。
山本座机的坠落地点位于此前澳大利亚海岸巡逻队在布因岛的据点以北，第二天有一支日军搜救小队找到了这个地点，带队的是日军工兵中尉滨砂。
山本的遗体位于飞机残骸之外的一棵树下，仍旧坐在座椅之上，戴着白色手套的双手拄着他的日本刀。
滨砂当场认出了山本，海军大将的头微微低下犹如陷入沉思。解剖报告显示山本身上有两处枪伤:一发子弹自身后穿透他的左肩，另一发子弹从他的下颌左后方射入，从右眼上方穿出。的为防止日军怀疑山本五十六的出行时间被泄漏，从而怀疑山田等六十六人的提供情报的行为，美国新闻媒体被告知是所罗门群岛当地人的海岸观察站目击到山本登上一式陆攻。
因为在行动前，收到了重庆转交的信息，所以，美国承认，这次行动有中国军方的池步洲破译了日本海军密码。
新闻媒体也没有公开大部分参与刺杀行动的美军飞行员的名字，因为其中一人的兄弟当下是日军战俘，有被虐杀的可能。
而在周家岛上的少将和周林，在18日的晚上收到了电报：美国英勇的孩子们完成了任务！山田一行的两架三菱一式陆攻快速运输机和护航的战斗机全部被击毁。山本五十六已死。
周林与少将兴奋地拥抱着，相互祝贺。
“转告山田，美国总统和美国人民会遵守承诺，将他们六十六人当作美国可信赖的朋友。”少将给了周林一封电报。
这是美国中情局局长发来的电报，电报中宣布：中情局少将已经晋升为陆军中将，而海军上校周林先生已经晋升为海军少将，海军少校史密斯晋升为海军中校。
周林马上给吴名涛发去了一封电报，让他急转山田。
电报内容是：山本五十六已死，美国总统让我转告，山田先生等六十六位日军朋友从今天开始，将是美国可信赖的朋友，美国总统和美国人民将会遵守承诺。